​打破校史：空军军医大学首篇 Science！

打破校史：空军军医大学首篇 Science！

2023 年 3 月 17 日，空军军医大学朱平团队在Science发表题为 "Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity" 的长篇研究论文，这是空军军医大学首篇在 Science 发表的完全自主创新重大成果。

AS 等自身免疫病通常认为是机体对新出现的自身抗原免疫耐受失败而引起，目前该领域对自身抗原的系统筛查尚处空白。本成果首次发现半胱氨酸羧乙基化分子修饰，该修饰产生的新生抗原（neoantigen）可激活人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）免疫反应。高通量蛋白组学和修饰组学分析显示 AS 患者半胱氨酸羧乙基化修饰与疾病高度相关。半胱氨酸与 3- 羟基丙酸（3-HPA）结合形成硫醚键时，产生半胱氨酸羧乙基化修饰，该反应需要胱硫醚 β 合酶催化。其中整合素 96 位半胱氨酸（ITGA2B-96Cys）羧乙基化修饰，激活了溶酶体降解途径，产生羧乙基化 ITGA2B 修饰肽，增强了 HLA-DR4 复合物中该修饰肽的募集。经 TCR 克隆验证等多种方法证实，该修饰肽是 CD4+ T 细胞反应敏感的新生抗原，可引起 HLA 限制性自身免疫反应。

该研究揭示，半胱氨酸羧乙基化修饰是体内代谢产物 3-HPA 引起的新型蛋白修饰形式，羧乙基化修饰的 ITGA2B 能够诱导 AS 产生修饰型新生抗原，发生特异性自身免疫反应。为攻克重大自身免疫病提供了 " 差异修饰蛋白—修饰型新生抗原 " 的系统方法策略。该研究首次揭示了自身免疫病 " 环境 - 代谢物 - 新修饰 - 新抗原 " 的致病新机制、新理论，为代谢物修饰形成新生抗原、诱发自身免疫病病因病理学研究奠定了至关重要的基础，并对建立 AS 等免疫病自身抗原特异性筛查和针对性治疗策略具有重大意义。

Science同期配发了专项评述：Autoimmunity to the modified self，特别指出大量翻译后修饰在炎症和代谢被监测到，自身蛋白 PTM 是自身免疫的重要来源，将有可能发现更多诱发自身免疫 PTM。

该成果是第一附属医院与基础医学院国家分子医学转化中心团队紧密合作，勇于探索，在重大免疫性疾病原创基础研究和转化研究领域双双取得重大突破。论文通讯作者为朱平，共同通讯作者为杨静华、陈亮，第一作者为翟月。

朱平团队长期从事风湿免疫重大疾病领域原创性基础研究和临床应用研究，在难治性自身免疫病发病机制、自身抗原检测和治疗新靶点筛查确认等方面取得系列重要发现，并在感染免疫、临床免疫方面成果显著，系统发表了高水平论文 115 篇，包括 Cell Metab、STTT、Blood 等影响因子 20 以上 8 篇，10 以上 11 篇，ESI 前 1 ‰热点论文 1 篇，前 1% 高被引论文 3 篇。